Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Метронидазол — производное 5-нитроимидазола, оказывающее антипротозойное и антибактериальное действие.

Механизм действия. Метронидазол легко проникает внутрь одноклеточных организмов, простейших и бактерий и не проникает в клетки млекопитающих. Окислительно-восстановительный потенциал метронидазола меньше, чем фередоксина, — белка, переносящего электроны. Этот белок есть у анаэробных и аэробных микроорганизмов. Разность потенциалов восстанавливает нитрогруппу метронидазола. Восстановленная форма метронидазола способна к повреждению цепи ДНК данных организмов.

 Метронидазол активен в отношении Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica и Balantidium coli.

 Также оказывает сильное бактерицидное действие в отношении таких анаэробных бактерий:

 грамотрицательных палочек: Bacteroides species, в том числе группы Bacteroides fragilis (В. fragilis, В. distasonis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron, В. vulgatus), Fusobacterium species;

грамположительных палочек: Eubacterium, Clostridium;

 грамположительных кокков: Peptococcus species, Peptostreptococcus species.

 Метронидазол не оказывает бактерицидного действия в отношении большинства аэробных и частично анаэробных бактерий, грибов и вирусов.

Фармакокинетика. Всасывание. Метронидазол легко всасывается в ЖКТ (минимум 80%). После вагинального введения всасывается в небольшом количестве. После применения препарата в дозе 250, 500 мг или 2 г у здоровых добровольцев его максимальная концентрация в плазме крови на протяжении 1–3 ч составляла 4,6–6,5 мкг/моль, 11,5–13 мкг/моль и 30–45 мкг/моль соответственно. Одновременный прием пищи снижает скорость всасывания и максимальную концентрацию метронидазола в плазме крови. Около 20% метронидазола связывается с белками плазмы крови.

Распределение. Метронидазол распределяется во многих тканях и жидкостях организма, в том числе желчи, костной ткани, слюне, перитонеальной жидкости, влагалищном секрете, семенной жидкости, СМЖ, тканях мозга и печени. Проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке в концентрации, практически не отличающейся от таковой в плазме крови. Период полувыведения метронидазола у взрослых без нарушения функции печени и почек составляет 6–8 ч. При нарушении функции печени период полувыведения метронидазола может увеличиваться.

Биотрансформация. В среднем 30–60% метронидазола, принятого внутрь, метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит — 2-гидроксиметронидазол — также оказывает антибактериальное и антипротозойное действие.

Выведение. Метронидазол и его метаболиты экскретируются главным образом с мочой (60–80%); с калом выводится только 6–15% введенной дозы. Почечный клиренс препарата составляет 70–100 мл/мин.

 Моча может быть темной или приобретать красно-коричневую окраску ввиду наличия растворимых в воде красителей, являющихся продуктами биотрансформации препарата. Немногочисленные исследования показывают, что у пациентов пожилого возраста выведение метронидазола почками уменьшается. Метронидазол выводится из организма путем гемодиализа, в то же время перитонеальный диализ неэффективен. 

Показания

 инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: амебиаз; урогенитальный трихомониаз; неспецифические вагиниты; лямблиоз; хирургические инфекции, вызванные чувствительными к метронидазолу анаэробными микроорганизмами; замена в/в терапии инфекций, вызванных чувствительными к метронидазолу анаэробными микроорганизмами; комбинированная терапия язвы желудка и двенадцатиперстной кишки для эрадикации Helicobacter pylori. 

Применение

 Профилактика инфекций, вызванных анаэробными бактериями: взрослым и детям в возрасте старше 12 лет — в начале лечения по 1–1,5 г в 1 прием, потом 1 таблетка (250 мг) 3 раза в сутки во время или после приема пищи до периода непосредственной подготовки пациента к операции.

Инфекции, вызванные анаэробными бактериями: взрослые и дети в возрасте старше 12 лет — по 1–2 таблетки 250 мг 3 раза в сутки во время или после приема пищи; дети в возрасте 6–12 лет — 375 мг/сут в 3 приема во время или после приема пищи. Метронидазол применяют в качестве монотерапии или в комбинации с другими антибактериальными средствами. Как правило, курс лечения не превышает 7 дней.

Трихомониаз: проводят лечение обоих половых партнеров.

 Женщины: по 1 таблетке 2 раза в сутки и 1 вагинальный суппозиторий (500 мг) в сутки на протяжении 10 дней.

 Мужчины: как правило, по 1 таблетке 2 раза в сутки утром и вечером во время приема пищи в течение 10 дней или 750 мг утром и 1250 мг вечером на протяжении 2 дней. Применяют также 2 г метронидазола однократно.

Бактериальный вагинит: взрослые — 500 мг (2 таблетки по 250 мг) утром и вечером на протяжении 7 дней или 2 г метронидазола 1 раз в сутки.

Амебиаз: взрослые — 1,5 г/сут в 3 приема на протяжении 7 дней; дети с массой тела 20 кг — 30–40 мг/кг/сут в 3 приема на протяжении 7 дней.

Эрадикация Helicobacter pylori: метронидазол применяют не менее 7 дней в комбинации с другими препаратами для эрадикации Helicobacter pylori; взрослые — по 500 мг (2 таблетки 250 мг) в сутки в 2–3 приема на протяжении 7–14 дней.

 Особых указаний в отношении применения у детей нет.

 Пациенты с печеночной недостаточностью. Метронидазол метаболизируется преимущественно путем окисления в печени. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности метронидазол метаболизируется медленно, что может привести к кумуляции метронидазола и его метаболитов в организме. В значительном количестве препарат может накапливаться у пациентов с печеночной энцефалопатией, а высокая концентрация метронидазола в плазме крови может вызывать энцефалопатию. Суточную дозу, применяемую в 1 прием, снижают до 1/3.

Пациенты с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности период полувыведения метронидазола не изменяется, поэтому снижение дозы препарата не является обязательным. У пациентов, которые находятся на гемодиализе, метронидазол и его метаболиты выводятся на протяжении 8 ч. Сразу после диализа прием метронидазола следует повторить. У пациентов, которые находятся на фракционном перитонеальном диализе или беспрерывном диализе, нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста. Препарат применяют с осторожностью, особенно в высоких дозах.

 При применении препарата у детей таблетки можно раскрошить. Препарат можно применять независимо от приема пищи. 

Противопоказания

 гиперчувствительность к метронидазолу и компонентам препарата или другим производным 5-нитроимидазола; дети в возрасте младше 6 лет (обусловлено лекарственной формой препарата); I триместр беременности, период кормления грудью. Не рекомендуют применять препарат в комбинации с дисульфирамом. Во время лечения препаратом не следует употреблять алкоголь. 

Побочные эффекты

 Со стороны ЖКТ: легкие нарушения — боль в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; стоматит с ощущением сухости во рту, металлический привкус во рту, анорексия; единичные случаи обратимого панкреатита после завершения лечения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: в единичных случаях — агранулоцитоз, нейтропения и тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, сенсорная периферическая нейропатия, судороги, головокружение, атаксия; очень редко — проявления энцелофалопатии (спутанность сознания) и подострого мозжечкового синдрома (атаксия, дизартрия, нарушение походки, нистагм, тремор), которые могут исчезать после прекращения приема препарата.

Со стороны органа зрения: преходящие диплопия, миопия.

Психические расстройства: спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны гепатобилиарной системы: в единичных случаях — обратимое изменение функциональных печеночных тестов; холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: длительная гиперемия, зуд кожи, высыпания (в отдельных случаях — пустулезная сыпь); иногда — фебрильные проявления; крапивница, ангионевротический отек, в исключительных случаях — анафилактический шок.

Другие: во время лечения моча может приобретать красно-коричневую окраску, что обусловлено присутствием растворимых в воде пигментов, являющихся продуктом метаболизма метронидазола. 

Особые указания

 метронидазол с осторожностью применяют при заболеваниях ЦНС.

 При развитии неврологических нарушений во время терапии препаратом (онемение, парестезии или судороги) применение препарата возможно только в случае, если польза от лечения превышает возможный риск развития осложнений.

 Препарат с осторожностью применяют при тяжелой печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии.

 Метронидазол следует с осторожностью применять у пациентов, получавших лечение ГКС и склонных к появлению отеков.

 Пациенты, у которых до и после лечения метронидазолом развились изменения гемограммы, при необходимости повторного применения метронидазола должны находиться под наблюдением врача.

 При применении препарата 10 дней необходимо контролировать показатели гемограммы.

 После применения метронидазола может развиться кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, влагалища и ЖКТ, требующие соответствующего лечения.

 В период лечения метронидазолом и не менее чем через 1 день после окончания терапии не следует употреблять спиртных напитков в связи с повышенным риском развития побочных реакций.

 Метронидазол может изменять некоторые лабораторные показатели (АлАТ, АсАT, ЛДГ, ТГ, глюкоза).

Период беременности и кормления грудью. Контролируемые исследования применения метронидазола в период беременности не проводились. Метронидазол проникает через плацентарный барьер.

 Метронидазол противопоказан в I триместр беременности. Во II и III триместр беременности препарат следует применять только в случае, когда потенциальная польза его применения превышает возможный риск нежелательного влияния на плод. Метронидазол проникает в грудное молоко. В период кормления грудью препарат применять не следует. При необходимости терапии следует прекратить кормление грудью.

Дети. Препарат в форме таблеток по 250 мг можно применять у детей в возрасте старше 6 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Следует учитывать возможное возникновение спутанности сознания, головокружения, галлюцинаций, судорог во время приема препарата и воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами в период лечения метронидазолом. 

Взаимодействия

 метронидазол может потенцировать действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), удлинять протромбиновое время, поэтому следует соответственно корректировать дозы данных препаратов. Индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, фенобарбитал и др.) ускоряют метаболизм метронидазола, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови; ингибиторы микросомальных ферментов (в частности циметидин) могут удлинять период полувыведения метронидазола.

 Метронидазол повышает концентрацию лития в плазме крови и усиливает его токсическое действие. Если одновременное применение препаратов лития необходимо, в ходе лечения следует контролировать уровень лития, а также креатинина в плазме крови.

 Метронидазол может взаимодействовать с терфенадином и астемизолом, вызывая нежелательные симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение Q–T на ЭКГ, аритмия и др.). Прием алкоголя во время лечения метронидазолом может вызывать развитие дисульфирамоподобных реакций (ощущение жара, потливость, головная боль, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области и др.). Метронидазол может повышать токсические эффекты дисульфирама (дезориентация, острый психоз), поэтому лечение метронидазолом можно назначать лишь спустя 2 нед после окончания приема дисульфирама.

 Отмечают медикаментозное взаимодействие при применении метронидазола с бисульфаном.

 Метронидазол является ингибиторам цитохрома Р450 ЗА4 (CYP ЗА4) и поэтому может замедлять биотрансформацию препаратов, метаболизирующихся при участии этого фермента,

 Метронидазол снижает клиренс флуороурацила, а следовательно, может повышать его токсичность. 

Передозировка

 смертельная доза метронидазола для человека не известна. В единичных случаях после применения внутрь метронидазола в дозе 6,0–10,4 г через день в течение 5–7 дней наблюдали нейротоксические симптомы, в том числе судорожные состояния и периферическую нейропатию. После разового приема внутрь в дозе 15 г отмечали тошноту, рвоту, атаксию.

 Лечение: специфического антидота нет. Показано симптоматическое лечение. Метронидазол выводится из организма при гемодиализе. 

Условия хранения

 в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.